早期检测与筛查

• 筛查对象：聚焦高危人群，如高龄、有遗传易感性、有大量环境或职业暴露者
• 尿液标志物：无法替代标准诊断流程，需高阴性预测值和高敏感性才能避免膀胱镜检查
• 血尿患者管理：按美国泌尿协会/尿动力学、女性盆腔医学和泌尿生殖重建学会指南进行风险分层
  • 低风险（<1%）：无需立即评估，6 个月内复查，血尿持续则需评估
  • 中风险（1%）：可考虑膀胱镜检查，不愿接受者可考虑用经验证尿液生物标志物辅助决策
  • 高风险（2 - 5%）：应进行膀胱镜检查
• 初级医疗：尿液生物标志物可协助识别需加急泌尿外科评估的血尿患者，但现有标志物未充分验证

非肌层浸润性膀胱癌

风险分层

• 临床试验标准：纳入反映疾病生物学的分层标准，如组织学亚型、肿瘤位置、固有层浸润程度
• 残余疾病：记录再分期经尿道膀胱肿瘤切除术后残余疾病及增强膀胱镜检测到的病变
• 新兴生物标志物：如基因组分类器、人工智能数字病理工具等应纳入试验，但暂不推荐用于常规临床决策

膀胱内治疗指导

• 治疗选择：生物标志物指导的卡介苗和化疗选择尚在研究中，需结合临床病理情况
• 治疗试验：纳入生物标志物定义的亚组作为探索性终点

监测

• 监测标准：膀胱镜检查仍是标准方法，目前无生物标志物可替代
• 尿液细胞学：高分级患者监测时可作为膀胱镜检查的辅助手段，低分级患者无需常规使用
• 商业检测：美国食品药品监督管理局批准或欧洲合格认证的商业检测可辅助判断不确定的细胞学或膀胱镜检查结果
• 生物标志物指导监测：需前瞻性研究验证可行性，评估尿荧光原位杂交可用于监测卡介苗治疗反应

肌层浸润性膀胱癌

新辅助治疗选择

• 基因改变：DNA 损伤修复基因改变预测新辅助顺铂化疗结局的临床实用性尚待研究
• 分子亚型：RNA 分子亚型指导新辅助治疗选择尚处研究阶段，不能单独用于决策
• 循环肿瘤 DNA：新辅助治疗后检测有预后价值，但指导后续治疗选择需临床验证

膀胱保留

• 生物标志物：目前无有效生物标志物指导膀胱保留与根治性膀胱切除术的选择
• 完全缓解定义：综合影像学、膀胱镜检查、组织切除和尿液细胞学结果判断
• 新兴标志物：血浆和尿液循环肿瘤 DNA 或游离 DNA 有研究前景，但不用于临床试验外的治疗决策
• 治疗方法：最大程度经尿道膀胱肿瘤切除术，联合膀胱放疗和放射增敏剂
• 治疗选择：基于临床病理因素和共享决策
• 新辅助治疗后局部治疗省略：需在临床试验中进行
• 循环肿瘤DNA（ctDNA）检测
  • 预后价值
  • 指导后续治疗的研究性作用

辅助治疗选择

• 程序性死亡配体 1 表达：不能作为辅助免疫治疗选择的唯一决定因素
• 循环肿瘤 DNA：根治性膀胱切除术后有预后价值，可用于选择可能从辅助免疫治疗获益的患者
• 基因组和分子生物标志物：目前无有效标志物指导辅助放疗
• 辅助系统治疗选择
  • 基于患者和临床因素
  • 程序性死亡配体1（PDL1）表达不能作为唯一参数
  • 血浆ctDNA可用于选择可能从辅助治疗中获益的患者
• 辅助放疗考虑因素
  • 基于患者和临床病理因素
  • 目前无有效生物标志物

种系和体细胞突变检测

• 种系遗传检测：高遗传突变风险患者共享决策后可考虑进行基因检测和咨询
• 体细胞突变检测：局部晚期或转移性尿路上皮癌患者应考虑进行检测以确定治疗靶点
• 样本获取：体细胞检测标本可通过手术或活检获取，选择最新样本用于指导决策
• 检测报告：测序分析应标准化参数报告，确保方法一致性和可重复性
• 胚系基因检测和咨询：适用于有遗传突变高风险的尿路上皮癌患者
• 体细胞突变检测：适用于局部晚期和/或转移性尿路上皮癌患者

转移性尿路上皮癌

免疫治疗生物标志物

• 现有标志物：如程序性死亡配体 1 和肿瘤突变负荷，预测价值不足
• 程序性死亡配体 1 免疫组化：部分患者有反应，但检测平台差异限制临床可靠性
• 循环肿瘤 DNA 动力学：与生存结局正相关，用于指导治疗的研究尚不足
• 免疫治疗生物标志物
  • PDL1和肿瘤突变负荷（TMB）预测价值不足
  • ctDNA有前景，但需进一步验证
  • 肿瘤分子特征预测价值有限

靶向治疗生物标志物

• 成纤维细胞生长因子受体 3 检测：局部晚期或转移性患者应进行检测，以指导后续治疗
• 厄达替尼治疗：有特定成纤维细胞生长因子受体 3 改变的患者可使用
• nectin - 4 分析：指导恩夫妥单抗维汀治疗价值不足
• 人表皮生长因子受体 2 检测：晚期患者评估时应纳入，以指导后续治疗
• 靶向治疗生物标志物
  • 成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）基因检测
  • 亲和素4（Nectin-4）检测
  • 人表皮生长因子受体2（HER2）检测
• 一线治疗：恩夫妥珠单抗维汀联合帕博利珠单抗可改善生存和缓解率
• 后续治疗选择：有限

ctDNA的应用

• 高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）：风险分层和监测
• 新辅助治疗：预后和临床反应评估
• 膀胱切除术后：预后和辅助免疫治疗指导
• 转移性疾病：预后和反应评估

讨论

• 生物标志物在膀胱癌管理中的作用
• 早期检测方法
• 分子生物标志物在治疗选择中的应用
• 靶向治疗时代生物标志物与治疗反应的关系
• 新兴方法和未满足的需求

结论

• 共识建议为生物标志物在临床实践中的应用提供框架
• 商业化生物标志物可补充现有临床病理变量
• 建议在临床试验中常规纳入生物标志物终点